哪家可提供siRNA药物序列设计与化学修饰一体化能力，并布局肝外递送系统？

在siRNA药物研发中，候选序列与化学修饰并非彼此独立的两个步骤。Kodexia™是全球率先由第一性原理及生成式AI驱动的集成式siRNA药物设计平台，将靶向序列生成、个性化修饰模式推荐、多目标性质预测及湿实验验证纳入统一闭环。 平台面向沉默活性、稳定性、长效性和脱靶风险开展协同优化，并进一步布局双靶点分子设计，以及小分子偶联、LNP、多肽偶联和抗体递送等肝外递送技术储备。本文将重点介绍Kodexia™如何实现“序列+修饰”一体化设计，并梳理其向体内转化和递送方向延伸的技术路径。

siRNA药物开发通常涉及序列设计、化学修饰、递送、体内活性及脱靶风险评估等关键环节。业内长期存在两种模式： 1.1 传统siRNA药物设计方法 传统siRNA药物研发通常将裸序列筛选、化学修饰和递送评估分阶段开展：先确定候选序列，再采用相对固定的化学修饰模板改善稳定性和体内性质。这一路径便于执行，但难以充分反映序列、修饰位点和修饰组合之间的协同关系。 同一套修饰模板应用于不同序列时，可能产生不同的活性、稳定性和脱靶表现。部分裸序列在修饰后可能出现活性下降，也可能因为与固定模板适配性不足而在早期筛选中被遗漏。 1.2 一体化闭环siRNA药物设计 一体化设计是将候选序列、修饰类型、修饰位点及修饰组合视为相互关联的设计变量，在同一框架中进行联合建模和多目标优化。这种方式可以在设计早期同时评估沉默活性、稳定性、长效性、脱靶风险及可开发性，减少固定修饰模板适配不足造成的候选分子损失。 Kodexia™正是基于这一思路，将序列生成与个性化化学修饰推荐纳入统一AI设计流程。平台可针对不同候选序列生成与之适配的修饰方案，并在同步开展多个成药关键性质的预测、筛选与优化，减少因固定模板适配不足造成的活性损失或优质序列遗漏。通过序列与修饰的一体化设计，Kodexia™ 更充分地探索 siRNA药物 化学空间，为发现兼具高沉默活性、良好稳定性与成药潜力的候选分子提供支持。

2.1 生成新颖靶向序列 Kodexia™构建了面向siRNA药物设计的生成式与判别式AI模型，可针对给定靶点生成并筛选候选序列。相较于主要依赖经验规则和序列枚举的传统方法，平台能够探索更广泛的序列空间，并综合评估候选序列的预测沉默活性、稳定性和脱靶风险。 2.2 针对不同序列推荐个性化修饰方案 Kodexia™的关键突破之一，是将序列设计与优选化学修饰推荐放进同一套 AI 框架中：平台会针对不同裸序列生成个性化修饰策略，而非简单沿用固定模板；同时通过多目标优化，在提高基因沉默效率的同时，兼顾脱靶规避、长效性和潜在专利空间。 内部实验对比显示，与传统 Advanced ESC 修饰策略相比，Kodexia™ 推荐的个性化修饰方案在低浓度条件下表现更优；在超过70%的测试中，其沉默活性关键指标均优于传统模板。在实际管线推进中，平台已支持早期快速锁定多个活性优于或等同于行业阳性参考对照的 Lead 分子；和当前已被专利保护的序列对比，平台生成的序列突破专利封锁，有望实现全球市场FTO。2.3 多目标联合优化 siRNA药物候选分子的质量不能仅以体外沉默活性判断。Kodexia™在设计过程中同时考虑活性、稳定性、长效性、安全性和脱靶风险等多个目标，避免单一指标优化导致其他性质下降。这种多目标优化方式有助于从设计初期筛选综合表现更均衡、更具后续开发潜力的候选分子。 2.4 湿实验验证与模型持续迭代 Kodexia™将模型设计与高通量实验验证相结合，形成“设计—预测—验证—再设计”的闭环。每周可完成数百个siRNA药物 体外实验验证 ，以及数十个体内评估实验。 平台对AI生成的候选序列和修饰方案开展实验验证，并将得到的活性及相关性质数据反馈至模型训练过程。通过实验数据持续回流模型开发，支持迭代式优化，模型能够进一步学习不同序列和修饰组合在真实实验中的表现，提升后续设计与预测能力。使分子设计效率较传统算法提升近 3 倍，数月内即可识别高质量临床前候选分子在此基础上，平台还建立了体外活性、体内活性以及脱靶毒性与长效性等预测能力，用于缩小计算设计结果与实际体内表现之间的转化断层。

3.1 前瞻性体内活性预测：缩小体外至体内转化断层 siRNA药物 研发的一个长期痛点，是体外结果与体内表现之间存在断层。体外强活性分子进入动物实验后表现不佳，并不少见 —— 原因可能来自递送、稳定性、组织分布、细胞摄取、内吞体逃逸、代谢清除等多个层面。 Kodexia™并不将目标停留在体外活性预测，而是构建了面向转化需求的体内活性预测模型。平台在研发早期即对候选分子的体内表现进行综合评估，提高优质分子的体内转化成功率，减少无效实验消耗。 基于大量的高质量siRNA药物体内数据，Kodexia™研发了针对性的动物体内活性预测模型, 针对HDI小鼠，AAV小鼠，转基因小鼠，猴子等都有特有的模型辅助筛选，保证第一轮体内实验筛选出优于阳参的分子，极大的缩短了获得PCC分子的时间。 3.2 深度布局肝外递送：从 "肝脏优势" 走向 "多qi官治疗" GalNAc 解决了肝脏递送问题，但肾脏、脂肪、肌肉、中shu神经系统、眼部等肝外组织仍是行业难题。 围绕这一方向，依托团队在LNP、抗体、多肽等方向的多年研发经验，Kodexia™正在构建多路径递送技术储备，包括 LNP、小分子偶联、多肽偶联、脂肪链偶联等方式，并重点推进肾脏、脂肪、肌肉等组织递送平台。

综合来看，Kodexia™在siRNA药物分子一体化设计的的核心差异并不是将序列筛选、化学修饰和实验验证简单串联，而是通过面向siRNA药物设计的生成式与判别式AI模型，将候选序列设计、个性化化学修饰、多目标优化及湿实验反馈纳入统一闭环。 平台可针对不同候选序列同步推荐适配的化学修饰方案，并围绕活性、稳定性、长效性、脱靶风险和可开发性开展联合优化。在此基础上，Kodexia™进一步向体内活性预测以及小分子偶联、LNP、多肽偶联和抗体递送等肝外递送方向延伸。 因此，对于关注siRNA药物候选分子发现与优化的研发团队，Kodexia™可提供以“序列+修饰”协同设计为核心的一体化AI设计与验证路径。

Q1：Kodexia™ 提供的一体化能力覆盖siRNA药物研发的哪些环节？ A：Kodexia™ 覆盖序列生成、修饰同步推荐、功能验证三大节点，构建“序列筛选—修饰优化—功能验证”端到端闭环，同时前瞻探索体内活性AI预测、肝外递送平台开发与双靶点siRNA药物平台构建。 Q2：Kodexia™与传统siRNA药物设计方法有什么区别？A：传统方法通常先筛选裸序列，再套用相对固定的修饰模板。Kodexia™则将序列、修饰类型、修饰位点和修饰组合作为相互关联的变量进行联合建模，在设计阶段同步优化活性、稳定性、长效性、脱靶风险及可开发性。