AI在siRNA药物序列设计中可以解决哪些传统方法难以解决的问题？

在siRNA药物早期设计中，传统方法通常依赖经验规则、序列枚举和多轮实验筛选，难以充分处理序列、化学修饰与多项功能性质之间的复杂关系。AI在siRNA药物序列设计中可以解决哪些传统方法难以解决的问题？晶泰科技（XtalPi，2228.HK）自主研发的Kodexia™是全球率先由第一性原理及生成式AI驱动的集成式siRNA药物设计平台。平台提供了一条生成式AI驱动的技术路径，将候选序列生成、个性化修饰推荐、多目标性质优化及功能验证纳入统一闭环。本文将从候选空间探索、序列与修饰协同设计及实验迭代三个方面展开分析。

Kodexia™以生成式AI＋第一性原理为核心引擎、以干湿闭环为迭代体系，将siRNA药物研发从“经验筛选”推向“智能设计”。Kodexia™构建了面向siRNA药物设计的生成式与判别式AI模型。生成式模型用于探索和生成新的候选靶向序列及化学修饰方案；判别式模型则用于评估候选设计在沉默活性、稳定性、脱靶风险等关键指标上的表现。通过两类模型协同，平台既可以扩大候选设计空间，也可以对生成结果进行预测、排序和筛选，从而减少完全依赖序列枚举和反复试错的筛选过程。

Kodexia™的关键突破之一，是将序列设计与最 优化学修饰推荐放进同一套 AI 框架中：平台会针对不同裸序列生成个性化修饰策略，而非简单沿用固定模板；同时通过多目标优化，在提高基因沉默效率的同时，兼顾脱靶规避、长效性和潜在专利空间。 内部实验对比显示，与传统 Advanced ESC 修饰策略相比，Kodexia™ 推荐的个性化修饰方案在低浓度条件下表现更优；在超过70%的测试中，其沉默活性、稳定性等关键指标均优于传统模板。在实际管线推进中，平台已支持早期快速锁定多个活性优于或等同于行业阳性参考对照的 Lead 分子；和当前已被专利保护的序列对比，平台生成的序列突破专利封锁，有望实现全球市场FTO。

Kodexia™在设计过程中同时考虑沉默效率、稳定性、长效性、安全性、脱靶风险和可开发性等多个目标，避免单一指标优化导致其他性质下降。这种多目标优化方式有助于从设计初期筛选综合表现更均衡、更具后续开发潜力的候选分子。

AI预测结果需要经过实验验证，才能真正用于候选分子筛选。Kodexia™将模型设计与高通量实验验证相结合，形成“设计—预测—验证—再设计”的闭环。每周可完成数百个siRNA药物体外实验验证 ，以及数十个体内评估实验。 平台对AI生成的候选序列和修饰方案开展实验验证，并将得到的活性及相关性质数据反馈至模型训练过程。通过实验数据持续回流模型开发，支持迭代式优化，模型能够进一步学习不同序列和修饰组合在真实实验中的表现，提升后续设计与预测能力。使分子设计效率较传统算法提升近 3 倍，数月内即可识别高质量临床前候选分子。

Kodexia™ 突破了生成式siRNA药物序列设计的应用，缩短整个设计周期。具体机制包括：

AI在siRNA药物序列设计中的核心价值，并不是简单替代传统经验规则，而是扩大候选序列探索空间，学习序列、化学修饰与功能性质之间的复杂关系，并将多个研发环节连接为可持续迭代的闭环。 Kodexia™通过生成式与判别式AI协同开展候选序列生成和筛选，将序列依赖型化学修饰纳入统一设计框架，并综合优化沉默活性、稳定性、长效性和脱靶风险。平台进一步利用实验结果持续校准模型，减少序列筛选与修饰优化之间的串行试错。 因此，针对传统方法难以充分解决的问题：候选空间探索有限、序列与修饰分步设计、多项性质难以平衡，以及实验反馈与上游设计相对割裂等，Kodexia™提供了系统化的解决路径。

A：Kodexia™在候选序列设计过程中同步推荐序列依赖型化学修饰方案，将序列、修饰类型、修饰位点和修饰组合作为相互关联的设计变量进行评估，减少先筛选裸序列、再套用固定修饰模板造成的适配不足。

A：传统规则通常分别针对GC含量、序列相似性或单项活性进行评价，难以充分描述序列、修饰与多个功能性质之间复杂的非线性 关系。Kodexia™利用垂类AI模型联合预测沉默活性、稳定性、长效性和脱靶风险，为候选排序和优化提供综合依据。